Masentunut keski-ikäinen mies Michael (David Thewlis) kohtaa luentomatkallaan epävarman ihailijansa Lisan (Jennifer Jason Leigh), jonka ääneen oitis ihastuu.
Suosikkinäyttelijät tosin kuvataan nukkehahmoina, koska Anomalisa-elokuva (2015) toteutettiin stop motion -animaatiotekniikalla.